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Schimmelpilz: Gene des Eisenstoffwechsels identifiziert

Einen neuen Eisenregulator im Schimmelpilz Aspergillus fumigatus haben Forscher um Prof. Hubertus Haas am Biozentrum Innsbruck entdeckt. Durch genetische Untersuchungen konnten sie außerdem eine große Zahl von Genen identifizieren, die an dem für die Virulenz des Pilzes essentiellen Eisenstoffwechsel beteiligt sind.

Während das menschliche Erbgut rund 25.000 Gene kodiert, verfügt der Schimmelpilz Aspergillus über zirka 10.000 Gene. Vor drei Jahren entschlüsselte ein internationales Konsortium unter Beteiligung der Arbeitsgruppe um Prof. Hubertus Haas von der Sektion für Molekularbiologie am Biozentrum Innsbruck das gesamte Genom von Aspergillus fumigatus. Dieser Schimmelpilz kann bei Patienten mit gestörtem Immunsystem eine lebensbedrohende Infektion (Aspergillose) auslösen. Auf Basis der neuen Daten versuchen nun Wissenschaftler weltweit, die Funktion einzelner Gene aufzuklären, um den Organismus besser zu verstehen und mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien zu identifizieren. Am Biozentrum Innsbruck interessieren sich die Forscher vor allem für die am Eisenstoffwechsel beteiligten Gene. Denn dieser ist für die Virulenz des Schimmelpilzes essentiell. In den vergangenen Jahren hat die Gruppe um Haas bereits entscheidende Fortschritte bei der Beschreibung des Eisenhaushalts des Pilzes gemacht.

Welche Gene regulieren den Eisenstoffwechsel?

„Nun konnten wir einen weiteren Eisenregulator identifizieren“, erklärt Hubertus Haas. „Der Transkriptionsfaktor SreA fungiert als Repressor, der bei einer Überversorgung mit Eisen die überschüssige Eisenaufnahme des Pilzes unterbindet. Wird dieser Regulator entfernt, nimmt der Pilz viel zu viel Eisen auf.“ Um jene Gene ausfindig zu machen, die für diese Anpassung des Eisenhaushalts verantwortlich sind, haben Haas und seine Mitarbeiter Genexpressionsanalysen von Pilzen mit und ohne Regulator (Wildtyp und Mutant) verglichen. Dabei konnten sie 49 Gene identifizieren, die mit dem Eisenstoffwechsel assoziiert sind. „Darunter befinden sich auch jene zehn Gene, die wir in früheren Untersuchungen bereits entdeckt und funktionell charakterisiert hatten“, sagt Haas. Einen Teil der Gene konnten sie acht Genclustern zuordnen. Gencluster sind auf dem Chromosom benachbart liegende Gene mit gleichem Expressionsverhalten, was auf Verstrickung in gemeinsame Stoffwechselwege hindeutet. „Da wir die Funktion einiger dieser Gene in den einzelnen Clustern bereits kennen, ist es nun leichter die Funktion der noch unbekannten Gene vorherzusagen.“ Sieben der acht Cluster enthalten mindestens eines der bekannten, an der Eisenaufnahme beteiligten Gene. „Unsere Arbeit gibt der Forschung ein wichtiges Werkzeug für die weiterführende detaillierte Charakterisierung des Eisenstoffwechsels im Schimmelpilz Aspergillus fumigatus in die Hand“, freut sich Hubertus Haas. Die Arbeit wurde vom FWF unterstützt und vor kurzem in der Zeitschrift Molecular Microbiology veröffentlicht.

Grundlage für weitere Forschungen

Erstmals hat eine internationale Gruppe unter Beteiligung der Innsbrucker Schimmelpilzforscher auch genomweite Analysen von Aspergillus fumigatus während der Infektion durchgeführt. Dazu waren aufwändige technische Entwicklungen notwendig, um die geringen Mengen an RNA aus dem Tiermodell zu isolieren und zu amplifizieren. „Die Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zu nicht-infektiösem Wachstum (saprophytisches Wachstum) während der Infektion rund 1.200 Gene aktiviert und 900 reprimiert werden“, erklärt Prof. Haas. „Das ist sozusagen eine Momentaufnahme der Anpassung des Pilzes an seinen Wirt.“ Durch die Korrelation mit anderen, bereits vorhandenen Expressionsprofilen konnte die Forschungsgruppe auf die Art der Anpassung schließen, darunter jene für die Eisenaufnahme, die pH-Regulation, die Nährstoffaufnahme und den Sekundärmetabolismus (Toxine). „Die Arbeit ist ein Meilenstein für die Erforschung der Virulenz von Schimmelpilzen, weil sie erstmals genomweite in vivo Daten bereitstellt“, sagt Haas. Eine weitere Erkenntnis aus den Daten: Viele der während der Infektion aktiven Gene befinden sich an den Enden der Chromosomen (subtelomerer Bereich) und sind nur in nah verwandten Spezien zu finden. Die Autoren interpretieren dies so: Wahrscheinlich hat Aspergillus fumigatus einige, spezifische Virulenz-steigernde Mechanismen entwickelt, die bei anderen Pilzen nicht zu finden sind. Diese Erkenntnis könnte einmal wichtig werden, um die Therapie von Aspergillose-Patienten artspefizisch anzupassen. Der Beitrag der Innsbrucker Forscher wurde vom FWF finanziell unterstützt, die Arbeit erschien vor kurzem in der Zeitschrift PLoS Pathogen.

Pilz beeinflusst Immunabwehr

In einer Kooperation mit den Forschern um Hubertus Haas konnte die Arbeitsgruppe um Prof. Günter Weiss von der Univ.-Klinik für Innere Medizin I nun außerdem zeigen, dass die Infektion mit Wildtyp-Stämmen von Aspergillus fumigatus Immunfunktionen und den Eisenstoffwechsel von Makrophagen verändert, während mutierte Stämme, die keine Eisenträger (Siderophoren) bilden, dies nicht tun. Diese Fresszellen bilden die erste Abwehrfront bei einer Infektion mit dem Schimmelpilz, indem sie die inhalierten Sporen fressen (phagocytieren) und eliminieren. Die Resultate zeigen, dass das Siderophorsystem von Aspergillus nicht nur die Bereitstellung des essentiellen Wachstumsfaktors Eisen für diese Pilze sicherstellt, sondern auch die gegen den Pilz gerichteten Immuneffektorwege von Makrophagen modifiziert. Erschienen ist diese Arbeit in der Fachzeitschrift Immunobiology.