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Überlebensgene in Nierenzellen nachgewiesen

Wissenschaftler der Arbeitsgruppe um Prof. Herbert Schramek von der Universitätsklinik für Innere Medizin IV (Leitung Prof. Gert Mayer) der Medizinischen Universität Innsbruck konnten erstmals nachweisen, daß der Wirkstoff Bortezomib in Nierenepithelzellen auch Überlebenssignale aktiviert und Schutzgene stimuliert.

Neben der Funktion als Protein-spaltendes Enzym reguliert ein Proteasom Zellprozesse wie die Transkription und die DNA-Reparatur. Es beeinflußt weiters eine Vielzahl von Proteinen, wie verschiedene Oncogene, Tumorhemmer sowie einige Proteine, die an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind. Der potente und reversible Proteasomenhemmer Bortezomib (PS-341, Velcade®) wird seit kurzem in der Therapie des multiplen Myeloms, einer Krebserkrankung des Knochenmarks, die häufig zu progessivem Nierenversagen führt, eingesetzt. Therapieschemata unter Verwendung von Bortezomib haben bei diesen Patienten nicht nur ein Absterben der Tumorzellen zur Folge, sondern häufig sogar eine rasche Verbesserung der Nierenfunktion. Trotz dieser ermutigenden klinischen Effekte gab es bisher über mögliche direkte Wirkungen von Bortezomib an Nierenzellen kaum wissenschaftliche Daten. An der von Prof. Gert Mayer geleiteten Universitätsklinik für Innere Medizin IV, Schwerpunkt Nephrologie und Hypertensiologie, wurden dazu kürzlich erste vielversprechende Ergebnisse erhoben und veröffentlicht.

Proximale Tubulusepithelzellen sind anders

Während Proteasomenhemmer in rasch wachsenden Tumorzellen die Apoptose (Zelltod) begünstigen, scheinen sie in differenzierten Zellen gegenteilige Effekte – also Schutz vor Zelltod – zu bewirken. Dr. Rita Sarközi von der Arbeitsgruppe um Prof. Herbert Schramek konnte in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von Emergentec Biodevelopment Wien erstmals zeigen, dass in proximalen Tubulusepithelzellen der Niere durch Bortezomib deutlich weniger Apoptose ausgelöst wird als in glomerulären Mesangialzellen. Proximale Nierenepithelzellen scheinen also widerstandsfähiger und besser geschützt zu sein. Aber welche Mechanismen könnten diesem Schutz zu Grund liegen? Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitätsklinik für Innere Medizin IV haben herausgefunden, daß einige jener Signalwege, die das Überleben von Zellen sichern, in Tubulusepithelzellen durch Bortezomib anhaltend stimuliert werden.

Stimulierung von Überlebensgenen

Weiters wurden Hinweise darauf entdeckt, dass Bortezomib in Tubulusepithelzellen vor allem die Bildung anti-apoptotischer Gene hervor ruft. Bei den am stärksten durch Bortezomib stimulierten potentiellen Schutzgenen handelt es sich unter anderem um Heat-shock Protein 70 (HSP70) und Bcl-2-associated Athanogene 3 (BAG3). Der Proteasomenhemmer Bortezomib führt daher – je nach Nierenzelltyp – zu unterschiedlichen Effekten. In proximalen Nierentubuluszellen beeinflußt dieser Proteasomenhemmer jedenfalls eine Reihe von Schutzsignalen und -genen. Die weitere Untersuchung und Identifizierung proximal tubulärer Überlebensgene könnte den Weg für neue therapeutische Ansätze bei tubulointerstitiellen Nierenerkrankungen ebnen und damit helfen, frühzeitig wirksame Therapien gegen fortschreitende Nierenerkrankungen zu entwickeln.