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Wie T-Zellen Eindringlinge und entartete Zellen "ertasten"

Die Antwort des Immunsystems auf Bedrohungen für den Körper basiert auf sehr komplexen Steuerungsvorgängen. Forscher der Sektion für Humangenetik um Prof. Gottfried Baier haben nun ein wichtiges Detail in dieser Reaktionskette entdeckt. Es sorgt dafür, dass T-Zellen eine stabile Immunantwort auslösen können. Dieses Ergebnis wurde in der Fachzeitschrift Blood veröffentlicht.

T-Lymphozyten sind Zellen, die zwischen den verschiedenen Organen des Körpers patrouillieren, um dort fremde Antigene aufspüren. Letztere werden den T-Zellen von Antigenpräsentierenden Zelle (APC) präsentiert. Während die Immunantwort eingeleitet wird, ermöglicht eine Interaktion von Oberflächenadhäsionsmolekülen, im Speziellen von Beta2-Integrin LFA-1 mit seinem Proteinpartner ICAM-1, den Kontakt zwischen den Zellmembranen der T-Zelle und der Antigenpräsentierenden Zelle. Dieser „Quasi-Ring von Adhäsionsmolekülen“, um den MHC-Antigenrezeptorkomplex herum, erlaubt die Ausbildung der so genannten „immunologischen Synapse“, die zur Stabilisierung des Informationsflusses zwischen der T-Zelle und der APC. Um eine Antigen-unabhängige Anziehung von Leukozyten zu verhindern, ist die zur Bindung an ICAM-1 notwendige LFA-1 Aktivierung allerdings streng reguliert. Sie erfolgt erst nach einer externen Antigenstimulierung der T Zelle. Rezeptorvermittelte Signalwege regeln dann die LFA-1 Bindungsfähigkeit durch eine Änderung der Affinität und Avidität zu ICAM-1. Dies erfolgt durch eine Konformationsänderung von LFA-1 sowie die zytoskelettfunktionsabhängige Bündelung von LFA-1 an der Kontaktstelle von T-Zelle und APC. Für diese LFA-1 Funktionsregulationsmechanismen sind das Signal-Protein Rap1 und seine Effektoren hauptverantwortlich.

Fehlendes Glied der Adhäsionsregulation gefunden

Durch welchen Signalweg der Zelle das Protein Rap1 aber aktiviert wird, war bisher völlig unklar. Die Arbeitsgruppe um Prof. Gottfried Baier hat nun in der renommierten Fachzeitschrift Blood eine Arbeit veröffentlicht, in der sie zeigen konnte, dass das Enzym PKCtheta das fehlende Glied in der antigenrezeptorinduzierten Adhäsionregulation von T-Lymphozyten ist. Mit biochemischen, molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden wurde ein bisher unbekannter PKCtheta/RapGEF2 Proteinkomplex identifiziert. Dazu wurden auch Knockout- und TCR transgene Mäusen gezüchtet und untersucht. „Wir haben entdeckt, dass RapGEF2 in diesem Signalweg als direktes PKCtheta Substrat und Rap1 Aktivator funktioniert“, sagt Forschungsleiter Gottfried Baier. „Nur über diese PKCtheta/RapGEF2/Rap1/LFA-1 Signalachse wird eine fortdauernde T-Zelladhäsion und somit eine robuste T Zell-vermittelte Immunantwort gewährleistet.“ Die Forschungen wurden im Rahmen des Spezialforschungsbereichs „Zellproliferation und Zelltod in Tumoren“ und des Doktoratskollegs MCBO vom österreichischen Wissenschaftsfonds FWF sowie von der Tiroler Zukunftsstiftung unterstützt.