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Genforschung: IFRD1 modifiziert Lungenfibrose

Im Wissenschaftsjournal Nature wurde vergangene Woche eine wichtige Studie publiziert, an der Univ.-Prof. Lukas Huber und Univ.-Doz. Ilja Vietor vom Innsbrucker Biozentrum maßgeblich beteiligt sind. Die Ergebnisse der Forschungsarbeit zeigen, dass das Gen IFRD1 die Pathogenese der Lungenerkrankung bei Zystischer Fibrose durch die Regulation der neutrophilen Effektor-Funktion verändert.

Die Zystische Fibrose (CF) ist eine durch Mutationen des Proteins CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursachte autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung, die am häufigsten bei hellhäutigen Menschen der nordwestlichen Hemisphäre auftritt. Bei den Erkrankten ist durch die Fehlfunktion von Chloridkanälen die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert. Die Lebenserwartung für Menschen mit diesem unheilbaren Gendefekt, der verschiedene Organe - in den meisten Fällen die Lunge - betrifft, liegt heute bei etwa 35 Jahren. Chronische Infektionen und neutrophile Entzündungen führen zu fortschreitender Zerstörung der Atemwege.

Vorsprung durch Mausmodell

Ein von Univ.-Doz. Ilja Vietor und Univ.-Prof. Lukas Huber vom Innsbrucker Biozentrum generiertes IFRD1 (auch bezeichnet als TIS7) Knock-out Mausmodell einerseits und die Genom-weite single nucleotide polymorphism (SNP-chip) Suche des Immunologen und Kinderarztes Prof. Christopher Karp vom Cincinnati College of Medicine in den USA bescherte der aktuell publizierten Forschungsarbeit erhebliche zeitliche Vorteile, da die Enzwicklung eines geeigneten Tiermodells im Normalfall mehrere Jahre dauert. Doz. Vietor, der Mechanismus und Funktion des Gens IFRD1 bereits identifiziert hatte, erzählt: „Prof. Karp war auf der Suche nach Mäusen, denen das Gen IFRD1 fehlt. Die von Lukas Huber und mir bereits generierten IFRD1-defizienten Knock-out Mäuse entsprachen genau dieser Anforderung und zusätzlich hatten wir auch die molekulare Wirkungsweise dieses transkriptionellen Regulators über mehrere Jahre hinweg erforscht “. Im Zelldifferenzierung Labor an der Sektion für Zellbiologie des Biozentrums steht die Erforschung von molekularen Mechanismen im Vordergrund, die es Zellen ermöglicht, ihre hoch spezialisierten Aufgaben im Organismus auszuführen. In diesem Zusammenhang untersucht die Arbeitsgruppe von Doz. Vietor die biologische Rolle und den molekularen Wirkmechanismus einer neu identifizierten Familie von transkriptionellen Regulatoren wie IFRD1 / TIS7.

Umwandlung der neutrophilen Zelldifferenzierung

Weitere Untersuchungen brachten nun ein überraschende Ergebnis: IFRD1 ist in der Lage, die Auswirkungen der Lungenerkrankung bei zystischer Fibrose zu modifizieren. Das Fehlen von IFRD1 verzögert die bakterielle Entzündung und verringert die damit verbundenen Krankheitsprozesse durch die Regulation der neutrophilen Effektor-Funktion. Klinisch werden zwei Patientengruppen unterschieden: Es gibt viele Träger der CFTR-Genmutation, die keine Krankheitssymptome aufweisen und solche, die klinisch erkrankt sind. Im Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass jene, mit Pseudomonas aeruginosa infizierten, jedoch ohne IFRD1 ausgestatteten, Mäuse klinisch nicht krank wurden. „Damit“, so Lukas Huber, „wird IFRD1 plötzlich zu einem potentiellen Drug-Target. Mit dem Mausmodell und unseren Erkenntnissen konnten wir experimentell substantiell zu dieser internationalen Kollaboration beitragen und in weiterer Folge eventuell sogar ein innovatives Ziel zur Erforschung neuer therapeutischer Ansätze für diese unheilbare Krankheit liefern“.