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Neuer Mechanismus der Gerinnungsaktivierung

Im Wissenschaftsjournal Cell wurde kürzlich eine wichtige Studie publiziert, an der Dr. Nicole Kaneider-Kaser von der Univ.-Klinik für Innere Medizin I mit der Durchführung des tierexperimentellen Teils der Arbeit wesentlich beteiligt war. In der Forschungsarbeit wird über einen völlig neuen Weg der Thrombozyten-Aktivierung berichtet, der Implikationen für eine Vielzahl thrombotischer und thromboembolischer Erkrankungen, vom Herzinfarkt über den Schlaganfall bis zur Sepsis, hat.

Wenn atherosklerotische Plaques an der Gefäßwand reißen, wird Kollagen exponiert, Blutplättchen heften sich an die geschädigte Stelle und führen in der Folge zur Thrombus-Bildung. Glaubte man bisher, dass dieser Prozess durch Thrombin - einem Blutgerinnungsfaktor - initiiert wird, konnte die Forschergruppe um Prof. Athan Kuliopulos vom New England Medical Center der Tufts Universität, Boston, nun zeigen, dass der erste Schritt dieser Entwicklung in der Aktivierung der Matrix Metalloproteinase 1 (MMP1) auf Thrombozyten besteht. Diese wiederum aktiviert ihrerseits proteolytisch den Thrombinrezeptor (PAR-1) und leitet somit die Aggregation der Thrombozyten ein. Diese Erkenntnis erlaubt nun einen völlig neuen Angriffspunkt für zukünftige anti-thrombotische Therapien.

Entwicklung von Pepducinen als essentieller Forschungsbeitrag

Im Rahmen eines dreijährigen Erwin Schrödinger Forschungsstipendiums forschte Dr. Kaneider-Kaser in der Arbeitsgruppe von Prof. Kuliopulos in Boston und konnte auf diesem Weg nicht nur zur aktuellen Studie beigetragen, sondern auch wesentliche Arbeiten auf den eng zusammenhängenden Gebieten der Sepsis und Gerinnungsaktivierung liefern, die sie als Erstautorin in Nature Medicine und Nature Immunology publizierte.

Gemeinsam mit Dr. Kuliopulos und Dr. Lidija Covic entwickelte sie lipid-konjugierte kurze Peptide - wofür von dieser Gruppe der Begriff der Pepducine geprägt wurde -, welche hoch-selektiv und spezifisch G Protein-gekoppelte Rezeptoren aktivieren oder inhibieren können. In der Folge konnten die Autoren in einer ersten Arbeit an einem Maus Sepsis-Modell zeigen, dass die Post-Rezeptor Blockade des Chemokin-Rezeptors CXCR1 mittels Peducinen die Mortalität von hundert auf null Prozent reduziert. Die genannten Pepducine waren selbst dann noch hoch effizient, wenn die Therapie erst viele Stunden nach experimenteller Induktion der Sepsis begonnen wurde. In einer weiteren Untersuchung konnten die Forscher demonstrieren, dass der oben bereits genannte Thrombinrezeptor PAR-1 im Verlauf der Sepsis seine Funktionalität komplett ändert und von einem Gefäß-disruptiven Faktor zu einem Gefäß-protektiven wird. Auch hier wurden unter anderem wieder Pepducine entwickelt und eingesetzt, um den zugrundeliegenden Mechanismus zu etablieren und eine potentielle neue Strategie in der Therapie der Sepsis zu entwickeln. Auf der Grundlage dieser Forschungsarbeiten konnten sich in weiterer Folge die Fragestellungen entwickeln, die nun zu den aktuellen, in Cell publizierten, Ergebnissen geführt haben.

Dr. Kaneider-Kaser, die Ende 2006 wieder aus Boston zurückkehrte und sich derzeit in Mutterschaftskarenz befindet, hat ihre experimentelle Forschung auf dem Gebiet der akuten und chronischen Entzündung seit ihrer Rückkehr fortgesetzt. Mit November wird sie auch ihre klinische Tätigkeit wieder aufnehmen und ist sehr zuversichtlich, dass die entwickelten Pepducine bereits bald in die frühe klinische Erprobung gehen werden.