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HUS und die Rolle der Komplementregulation

Aktuelle Forschungsarbeiten der Arbeitsgruppe "Innate Immunity & Infection" unter der Leitung von Univ.-Prof. Reinhard Würzner, stellvertretender Direktor der Sektion Hygiene und Medizinische Mikrobiologie (Direktor Univ.-Prof. Manfred Dierich), belegen nun die zentrale Rolle der Komplementregulation beim typischen hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), einer schweren Nierenerkrankung im Kindesalter. Im Mittelpunkt stehen die Systemkomponenten C7 und Faktor H.

Schon seit Jahren beschäftigt sich die Arbeitsgruppe um Prof. Würzner mit der Regulation des Komplementsystems, einem wichtigen Immunabwehrsystem, welches zusammen mit Immunzellen für eine adäquate Immunantwort, insbesondere beim ersten Kontakt mit dem eindringenden Mikroorganismus verantwortlich ist. Das System hat Komponenten, die für die Exekution der wichtigen Funktionen, wie Anlockung von Fresszellen (Chemotaxis), Markierung des zu eliminierenden Eindringlings (Opsonisierung) und letztlich dessen Zerstörung von besonderer Wichtigkeit sind. Andererseits sind natürlich auch Inhibitoren wichtig, damit diese Maschinerie nicht überschießend außer Kontrolle gerät und eigene Zellen angreift.

Sonderrolle von C7

Frühere Studien konnten dokumentieren, dass die Komponente C7 eine Sonderrolle im System einnimmt, weil sie einerseits als Exekutor, andererseits aber auch als Regulator fungiert. Zunächst wurde ein neuer C7 Polymorphismus entdeckt (Würzner et al., J. Immunol. 154:4813) mit dessen Hilfe dann bei Leber-transplantierten Patienten gezeigt werden konnte, dass C7 nicht zentral von Leberzellen, sondern dezentral von weißen Blutzellen gebildet wird. Allein durch die unterschiedliche Bereitstellung vor Ort ist also eine Modulation möglich. In einer, kürzlich gemeinsam mit einer italienischen Arbeitsgruppe erstellten, Untersuchung konnte nun die Hypothese von C7 als Regulator eindrucksvoll untermauert werden, indem gezeigt wurde, dass C7 in der Membran von Zellen ebenfalls modulierend wirkt. Würzner: „Der Komplementangriffskomplex, der nur zustande kommt, wenn alle terminalen Komponenten vorhanden sind kann nämlich geblockt werden, wenn aktiviertes C6 auf dieses bereits in der Membran verankerte C7 trifft“.

Duale Attacke beim typischen HUS

Faktor H ist - anders als C7 - ein echter Inhibitor der Komplementkaskade. Mutationen im Faktor H Molekül prädisponieren zu einer schwerwiegenden atypischen Form des hämolytisch-urämischen Syndroms, welches häufig wiederkehrt. Das sogenannte typische HUS hingegen wird vornehmlich auf die direkte Wirkung des vom Durchfallbakterium EHEC in die Blutbahn ausgesandten Shigatoxin zurückgeführt. Die Arbeitsgruppe von Prof. Würzner, insbesondere Dr. Dorothea Orth und Dr. Abdul Basit Khan, unter maßgeblicher Mithilfe des Direktors der Sektion, Univ.-Prof. Manfred Dierich und des HUS-Spezialisten Univ.-Prof. Lothar Bernd Zimmerhackl, Direktor der Pädiatrie I, konnte nun zeigen, dass Komplement auch eine wichtige Rolle beim typischen HUS spielt. Dieser Zusammenhang wurde auch auf dem Weltkongress VTEC 2009 in Buenos Aires Mitte Mai 2009 präsentiert. Postuliert wird eine duale Attacke, erklärt Prof. Würzner: „Shigatoxin aktiviert Komplement überschießend, welches dann die Nierenzellen angreift - gleichzeitig wird der Schutz der Nierenzellen durch die Bindung des Toxins an Faktor H reduziert. Dieses an Shigatoxin gebundene Faktor H kann nämlich nun seine essentielle Ko-Faktor-Zellschutzfunktion nur verzögert ausüben“.