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Den Türwächter der Immunantwort überwinden

Eine neue Forschungsarbeit des Teams um Univ.-Prof. Gottfried Baier von der Sektion für Humangenetik, Leiter des Forschungsbereichs 1 im Wissenschaftsverbund Oncotyrol, über den Mechanismus zur Aktivierung von T-Zellen wurde soeben als Research Article in dem Top Journal Science Signaling veröffentlicht und mit einem Kommentar begleitet, der die Bedeutung der Arbeit herausstreicht.

Das gesunde Immunsystem ist fähig, eine Vielzahl von verschiedenen Krankheitserregern wie Bakterien, Viren und Pilzen aber auch Krebszellen auszulöschen, gleichzeitig aber körpereigene Zellen und Gewebe zu erkennen und zu verschonen. Damit die Balance zwischen Angriff und Toleranz gelingt, muss das Immunsystem sehr genau reguliert werden. Einer der wichtigsten Regulatoren der T-Zellen ist das Protein Cbl-b. Es ist dafür zuständig, Toleranz gegen körpereigene Strukturen zu erzeugen und aufrechtzuerhalten. Wie ein Türwächter sorgt es dafür, dass keine aktivierenden Signale ins Innere der T-Zellen vordringen. Droht allerdings Gefahr für den Organismus, muss der „Türwächter“ seinen Platz räumen, damit die T-Zellen aktiviert werden können. Wie dies geschieht, war bisher unklar.

Rätsel gelöst

Nun haben Thomas Gruber und andere Wissenschaftler aus der Gruppe von Gottfried Baier von der Medizinischen Universität Innsbruck dazu beigetragen, das Rätsel zu lösen: Sie haben den Gegenspieler von Cbl-b gefunden, die Protein Kinase C -theta (PKC-theta), die den Abbau von Cbl-b auslöst.

Die Hauptfunktion von T-Zellen ist, fremde Antigene zu erkennen und darauf zu reagieren. Geschieht dies, werden die T-Zellen aktiviert, vermehren sich, bilden zytotoxische „Killer-Zellen“ und zytokin-produzierende Zellen, die wiederum andere Immunzellen alarmieren. Ein „Fehlalarm“ dieses Systems kann dramatische Folgen für den Organismus haben: Autoimmunerkrankungen. Daher sind die T-Zellen „doppelt gesichert“: Sie werden nur dann aktiv, wenn sie gleichzeitig zwei unabhängige Signale von Antigen präsentierenden Zellen (APC) empfangen: der T-Zell-Rezeptor der T-Zelle muss zu dem von der APC präsentierten Antigen passen, und der sogenannte CD28-Korezeptor der T-Zelle zu einem ebenfalls von der APC präsentierten Liganden namens B7. Solange dieser Ko-Stimulanz fehlt, blockiert Cbl-b die T-Zell-Aktivierung. Es sorgt auf diese Weise für Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen und verhindert Autoimmunerkrankungen.

Die Rolle von PKC-theta

Die Innsbrucker Wissenschaftler von der Sektion für Humangenetik, dem Institut für Biochemie und dem Labor für Tumorimmunologie beleuchten nun in Zusammenarbeit mit Josef Penninger vom Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences (IMBA) in Wien die Rolle von PKC-theta in diesem Geschehen. Sie konnten zeigen, dass PKC-theta bei Kostimulierung von CD28 an Cbl-b bindet, und dass dadurch ein Abbaumechanismus von Cbl-b eingeleitet wird. Auch bewiesen sie in Mausmodellen, dass Cbl-b und PKC-theta physiologische Gegenspieler sind. Sie wurden dabei vor allem vom FWF (mit dem Einzelprojekt P19505-B05 (G.B.) und dem Spezialforschungsbereich SFB021 „Cell Proliferation and Cell Death in Tumors“) unterstützt.

Das Verständnis dieses grundlegenden Mechanismus’ könnte unter anderem dazu beitragen, die Immuntherapie von Krebserkrankungen voranzubringen, wie sie in ONCOTYROL Center for Personalized Cancer Medicine entwickelt wird. Baier ist Leiter eines ganzen Forschungsbereichs in ONCOTYROL und entwickelt in einem eigenen Forschungsprojekt eine Krebsimmuntherapie, bei der Cbl-b eine entscheidende Rolle spielt. Krebszellen wenden verschiedene Tricks an, um dem Immunsystem zu entkommen. Eine ihrer Strategien ist, in T-Zellen die Genexpression von Cbl-b hochzuregulieren. Auf diese Weise wird die Immunantwort auf den Tumor gedämpft. Im Rahmen von ONCOTYROL entwickeln die Innsbrucker Wissenschaftler eine personalisierte Antitumor-Therapie. Das Konzept sieht vor, dem Patienten T-Zellen zu entnehmen, Cbl-b darin zeitweise herunterzuregulieren und die so veränderten T-Zellen dem Patienten zurückzugeben. Auf diese Weise soll die natürliche Antitumor-Reaktivität wieder hergestellt werden. Diese Maßnahme ist als unterstützende Therapieoption gedacht, die andere Ansätze der Chemo- oder Immunotherapie ergänzt.