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GRP-78 als Gegenspieler von Bortezomib identifiziert

Einer neuen Studie eines Forscherteams der Univ.-Klinik für Innere Medizin V, Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie (Leitung Prof. Günther Gastl) gelingt es, das Chaperon GRP-78 als Resistenzfaktor gegenüber Bortezomib zu identifizieren. Diese Erkenntnis eröffnet neue Möglichkeiten, die Sensibilität für die Therapie mit dem Proteasomhemmer Bortezomib wieder herzustellen.

Das Proteasom spielt eine wichtige Rolle beim Abbau von Proteinen, die den Zellzyklus und somit das Zellwachstum regulieren. Die Wirkung von Bortezomib, dem ersten für die Klinik zugelassenen Proteasomeninhibitor, besteht in einer Blockade wichtiger Signalwege von Krebszellen, was zur Hemmung des Tumorwachstums, der Angiogenese und zur Tumorzellapoptose führt. Der innovative Wirkstoff kommt derzeit bei der Therapie des Multiplen Myeloms und des Mantelzell-Lymphoms zum Einsatz. Bei soliden Tumoren erwies sich diese neue Therapiestrategie in der Klinik jedoch noch nicht als effektiv.

Bortezomib wirkt nicht nur auf die Tumorzelle selbst, sondern auch auf das von der Krebszelle gebildete Tumor-Mikroenvironment. Die Wissenschafter der aktuellen, kürzlich in Blood publizierten Studie um DI Johann Kern, PD Dr. Gerold Untergasser und Prof. Michael Steurer von der Univ.-Klinik für Innere Medizin V untersuchten die Frage, wie Bortezomib auch die tumorindizuerte Gefäßneubildung inhibiert. Dabei stießen sie auf das stressinduzierte Hitzeschockprotein GRP-78.

Die Antwort auf Bortezomib

Um die anti-angiogene Wirkung in vivo auch ohne Tierversuche zu erforschen, wurde der sogenannte Chorion-Allantois-Membran (CAM) Assay als Untersuchungsmethode etabliert. Die CAM ist die von Blutgefäßen durchzogene, schmerzunempfindliche Aderhaut eines Eies; Chorion und Allantois sind Fruchthüllen, die den Embryo bei Wirbeltieren umgeben. „Für die Analyse tumorinduzierter Neoangiogenese wurde die Substanz Bortezomib sowie Tumorzellen auf die CAM aufgebracht und wir konnten beobachten, dass durch Implantation von bestimmten Tumorzellen die ansonsten sehr starke Hemmung der Gefäßneubildung durch Bortezomib neutralisiert wurde. Diese Tumorzellen reagierten - im Gegensatz zu Myelomzellen - auf den Stress, den Bortezomib in der Zelle auslöst, mit einer Sekretion von GRP-78. Wir konnten zeigen, dass in der Tat dieses Hitzeschockprotein (Heat Shock Protein, HSP), das eine wichtige, zytoprotektive Rolle bei Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Reticulum (sogenannte unfolded protein response, UPR) spielt, für die Blockade des anti-angiogenen Effekts von Bortezomib verantwortlich ist“, erklärt Prof. Michael Steurer. Umgekehrt konnte auch gezeigt werden, dass die Zellen durch Downregulierung von GRP-78 oder Gabe eines GRP-78 bindenden Antikörpers wieder sensitiv gegenüber Bortezomib werden. Dies stellt einen völlig neuen Resistenzmechanismus von Tumorzellen gegenüber Proteasomeninhibitoren dar, der möglicherweise auch von klinischer Bedeutung sein könnte.

Ein nächster Schritt wird nun in der Erstellung eines Assays bestehen, der die Bestimmung von GRP-78 im Blut von Tumorpatienten ermöglichen soll. „Indem wir feststellen können, ob und welche Tumorentitäten wieviel detektierbare Mengen an GRP-78 absondern und welche Substanzen die Sekretion von GRP-78 blockieren, wäre es möglich, der Resistenz von soliden und eventuell auch hämatologischen Tumoren gegenüber Bortezomib entgegen zu wirken“, betont Steurer.