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Die Relevanz von Bmf für die Tumorsuppression

Proteine aus der Bcl-2-Familie spielen bei der Regulation des programmierten Zelltods (Apoptose) eine entscheidende Rolle. Welchen Einfluss Bmf - ein von Univ.-Prof. Andreas Villunger von der Sektion für Entwicklungsimmunologie des Innsbrucker Biozentrums entdecktes und erstmals kloniertes Bcl-2-Protein - auf die Tumorsuppression hat, war nun Gegenstand einer Forschungsarbeit von Dr. Anna Frenzel aus dem Team um Prof. Villunger.

In einer kooperativen, unter Mitwirkung von Arbeitsgruppen aus dem Spezialforschungsbereich „Cell Death and Proliferation of Tumors“, der Univ.-Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Pathologie in Basel entstandenen und kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Blood publizierten Forschungsarbeit von Dr. Anna Frenzel, wird die Rolle von Bmf als Tumorsuppressor anhand eines Modells für das Burkitt-Lymphom weiter erhellt.

Exempel Burkitt-Lymphom

Bei der Familie der Bcl-2-Proteine handelt es sich um eine Gruppe von Signalmolekülen mit gegensätzlichen Eigenschaften. Je nachdem, welche Familienmitglieder dominieren, wird Zelltod ausgelöst oder verhindert. Die pro-apoptotische, also zelltodfördernde Wirkung des Proteins Bmf konnte in vivo und in vitro bereits mehrfach belegt werden, so auch im von Dr. Verena Labi aus der Forschungsgruppe um Prof. Villunger charakterisierten Mausmodell. Anna Frenzel ging nun der Frage nach, ob der Verlust des Bmf Gens onkogen-getriebene Tumorentwicklung beschleunigen und auch humanrelevant sein kann. Die junge Forscherin bediente sich dabei einer vergleichenden Analyse eines Tiermodells mit dem Burkitt-Lymphom, einem der am schnellsten wachsenden humanen Tumoren. Frenzel: „Die Krankheitsentwicklung in unseren Mausmodell gleicht insofern der des Burkitt-Lymphoms, als dass die Überexpression des Onkogens c-Myc zu einem übermäßigen Wachstum von B-Zellen führt und Tumorentstehung häufig mit dem gleichzeitigen Verlust des Tumorsuppressors p53 einhergeht. Bemerkenswerterweise war die Entstehung der Krankheit in Abwesenheit von Bmf dramatisch beschleunigt, wohingegen p53 Funktion kaum mehr verloren ging“

In ihren Untersuchungen konnte Frenzel auch zeigen, dass der Verlust von Bad - einem verwandten Bcl-2-Protein - keine Auswirkung auf den immunolgischen Phänotyp dieser B Zelllymphome hat, das Fehlen von Bmf jedoch die Entwicklung von reifen IgM+ B-Zell-Tumoren begünstigt. „Bemerkenswerterweise erwies sich die Genexpression von Bmf in Proben von Lymphom-Patienten, wie auch in Lymphom-Zelllinien, als extrem niedrig bis kaum nachweisbar. Dies legt den Verdacht nahe, dass Verlust von Bmf auch die Pathogenese der Erkrankung im Menschen beeinflussen könnte“, unterstreicht Prof. Villunger. Offen bleibt, warum die Expression in normalen B-Lymphozyten sehr hoch und in Patienten sehr niedrig ist. Diesem Phänomen könnte sowohl der Verlust als auch die Mutation des Gens oder aber auch die DNA-Methylierung von Kontrollelementen der Genexpression zugrunde liegen, mutmaßt die Arbeitsgruppe um Andreas Villunger.

Die essentielle Relevanz von Bmf für die Tumorzellapoptose wird bestätigt; ob mangelnde Bmf Expression als Therapie-Resistenzmarker dienen kann, kausal für die Pathogenese oder nur eine sekundäre Konsequenz in der Krankheitsentstehung ist, werden kommende Studien zeigen. „Die Aufklärung der Bmf-induzierten Tumorsuppression bildet jedenfalls eine wichtige Voraussetzung für die Weiterentwicklung und Etablierung neuer onkologischer Therapeutika, sogenannter „BH3-Mimetika“, welche die Funktion pro-apoptotischer Bcl2 Proteine nachahmen“, betont Villunger. Anna Frenzel, die ihre Postdoc Zeit am Biozentrum verbracht hat und dabei von der „Association for International Cancer Research“ unterstützt wurde, ist inzwischen wieder ans Karolinska Institut in Stockholm zurückgekehrt, wo sie ihren Forschungsfokus als Nachwuch-Gruppenleiterin weiterhin auf das Myc-Onkogen legen wird.