home>mypoint>archiv>2010042801.xml Artikel teilen:

Verbesserte Bildgebung durch Einsatz von Gallium-68

Die invasive Aspergillose stellt mit hohen Mortalitätsraten klinisch eine große Herausforderung bei immunkompromittierten Patienten dar. Mit den derzeitig verfügbaren bildgebenden Verfahren ist die für eine rasche therapeutische Intervention essentielle frühzeitige Diagnose jedoch schwierig. Eine neue, an der Medizinischen Universität Innsbruck entwickelte Methode im Rahmen des bildgebenden Diagnoseverfahrens PET könnte hier Abhilfe schaffen.

Durch die radioaktive Markierung von Siderophoren - kleinen eisenbindenden Molekülen - mit Gallium-68 (Halbwertszeit 68min) ist ein spezifischer, bildgebender Nachweis von Aspergillosen mittels der Positronenemissionstomographie (PET) möglich. Diese vielversprechende Erkenntnis liefert nun eine in Zusammenarbeit von Univ.-Doz. Clemens Decristoforo von der Univ.-Klinik für Nuklearmedizin, Univ.-Prof. Hubertus Haas vom Biozentrum, ao.Univ.-Prof. Hermann Dietrich von der Zentralen Versuchstieranstalt (ZVTA) und Univ.-Prof.in Cornelia Lass-Flörl von der Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie entstandene Forschungsarbeit, die kürzlich im hochrangigen Journal of Nuclear Medicine veröffentlicht wurde. „Die Ergebnisse wurden im Rahmen eines vom FWF im Translational Research Programm geförderten Projekts (Nr: L676-B18) erarbeitet. Teilergebnisse wurden bereits am europäischen Nuklearmedizinischen Kongress präsentiert und dort in die `Highlight Lecture´ aufgenommen“, betont Studienautor Decristoforo.

Aspergillus und der Kampf ums Eisen

Der Forschungsgruppe um Prof. Hubertus Haas von der Sektion für Molekularbiologie am Innsbrucker Biozentrum ist es in den letzten Jahren gelungen, die Rolle von Eisen und des sogenannten Siderophorsystems bei Aspergillus-Infektionen aufzuklären. Der Schimmelpilz nutzt niedermolekulare peptid-basierte Siderophore und spezifische Transporter für die Aufnahme des lebenswichtigen Eisens. Dieses Siderophorsystem ist essentiell für die Virulenz von Aspergillus fumigatus. Wird dieses Siderophorsystem gezielt gestört, verliert der Pilz seine notwendige Eisenzufuhr und stirbt ab. In der Infektion ist dieses System hochaktiv, insbesondere auch, da das menschliche Immunsystem versucht, durch gezielten Eisenentzug die Infektion zu bekämpfen. „Gelingt es nun, ein signalgebendes Agens in dieses hocheffiziente Siderophorsystem einzuschleusen und dies nicht-invasiv und lokalisierend zu detektieren, ergeben sich neue Möglichkeiten einer hochspezifischen Diagnose der Infektion“, betont Decristoforo.

Gallium, Siderophore und PET

Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass Gallium(III) Ionen idente komplexbildende Eigenschaften für praktisch alle bekannten Siderophore zeigen, was vor allem in der Strukturaufklärung genutzt wurde. Milos Petrik und Clemens Decristoforo von der Univ.-Klinik für Nuklearmedizin (Leitung Univ.-Prof.in Irene Virgolini) konnten nun Peptid-Siderophore (Triacetylfusarinin TAFC, Ferricriócin FC), die von Aspergillus Spezies genutzt werden, mit Gallum-68 markieren und in vitro zeigen, dass der Pilz im Eisenmangelzustand diese radioaktiv markierten Tracer nahezu auffrisst und auch behält. In Mäusen zeigte sich, dass sich vor allem Ga-68-TAFC rasch verteilt und nicht gebundenes rasch ausgeschieden wird. „Nach Etablierung eines Ratten-Aspergillosemodells in Zusammenarbeit mit Prof. Lass-Flörl und Prof. Dietrich konnten wir demonstrieren, dass eine pulmonale Infektion schon in frühen Phasen zu einer erhöhten Anreicherung des markierten Peptid-Siderophors am Infektionsort führt und sich bildgebend mit der PET darstellen lässt“, erläutert Radiopharmazeut Decristoforo. In weiteren Untersuchungen in Zusammenarbeit mit der University of London (Prof. Steve Mather) soll nun einerseits das am besten geeignete Peptid-Siderophore definiert und in einem Animal Micro-PET Scanner die Empfindlichkeit der Methode weiter evaluiert werden.

Werden diese ersten „Proof of Principle“ Ergebnisse weiter bestätigt und ist der beste Siderophor Kandidat ermittelt, so ist der Einsatz in klinischen Studien der nächste Schritt. Der Vorteil der PET Methode besteht vor allem auch darin, dass Tracermengen der Substanz ausreichend sind, um das erforderliche Signal zu garantieren. Laut Berechnungen ist eine Patientendosis von nur 10µg des radioaktiv markierten Peptid-Sideropohors mehr als ausreichend - was die Anwendung am Patienten erleichtert. „Die Ergebnisse stellen auch ein Musterbeispiel der Umsetzung von Grundlagenforschung in die klinische Anwendung dar“, betont Decristoforo.

Hintergrund Positronenemissionstomographie (PET)

Die Positronenemissionstomographie (PET) ermöglicht die bildgebende Darstellung pathophysiologischer Prozesse auf molekularer Ebene mit unerreichter Empfindlichkeit. Dies wird heute vor allem durch den Einsatz der (F-18) 2-Fluordesoxyglucose genutzt, die vor allem in der onkologischen Diagnostik auch durch den kombinierten Einsatz mit CT zunehmend an Bedeutung gewinnt. Ein PET/CT Kombinationsgerät neuester Generation wurde erst kürzlich an der Univ.-Klinik für Nuklearmedizin für die klinische Anwendung etabliert. Das Potential der Methode ist jedoch durch den Einsatz anderer Radiopharmaka für zahlreiche klinische Anwendungen deutlich erweiterbar. Decristoforo: „Da an der Medizinischen Universität Innsbruck kein Zyklotron für die Herstellung der kurzlebigen Radionuklide F-18 (110min Halbwertszeit) und C-11 (20min Halbwertszeit) existiert, sind Radionuklide, basierend auf sogenannten Radionuklidgeneratoren, von besonderem Interesse“. Die Univ.-Klinik für Nuklearmedizin konnte sich in den letzten Jahren weltweit als ein führendes Zentrum bei der Entwicklung und klinischen Anwendung von Gallium-68 (Halbwertszeit 68min) basierten Radiopharmaka etablieren.