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IL-32: Relevanter Akteur bei der chronischen Hepatitis C

Mit neuen Untersuchungen zum körpereigenen Botenstoff Interleukin-32 gelang Dr. Alexander Moschen und Dr.in Teresa Fritz aus der Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Herbert Tilg, Leiter des Christian Doppler Labors für Entzündungsbiologie im Gastrointestinaltrakt, die Beschreibung der relevanten Rolle dieses Zytokins im Zusammenhang mit der durch das Hepatitis C Virus (HCV) verursachten chronischen Lebererkrankung. Die Forschungsarbeit wurde in der Juni-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Hepatology publiziert.

Die chronische Hepatitis C betrifft annähernd 190 Millionen Infizierte weltweit. Allein an der Innsbrucker Universitätsklinik ist die durch Hepatitis C bedingte Zirrhose Indikation für etwa 15 bis 20 Prozent aller durchgeführten Lebertransplantationen.

Eine HCV-Infektion wird in der Mehrzahl der Fälle chronisch, obwohl die körpereigene Immunabwehr Strategien in Gang setzt, um das Virus zu eliminieren. Dazu werden im Rahmen der angeborenen Immunabwehr antivirale und immunmodulatorische Zytokine aktiviert. Die fortlaufende Aktivierung von zellulären und humoralen Abwehrmechanismen führt letztendlich über einen stadienhaften Verlauf von der Leberfibrose zur Leberzirrhose und schließlich zum Leberzellkarzinom.

Mit ihrer Arbeit zu Interleukin 32 (IL-32) - einem pro-inflammatorischen Zytokin, das 2005 erstmals beschrieben wurde - können Dr. Moschen und Dr.in Fritz nun die Relevanz dieses Zytokins in der Entwicklung von HCV-induzierten Lebererkrankungen belegen. Zytokine sind körpereigene Botenstoffe der Zellen des Immunsystems. Sie vermitteln die Kommunikation zwischen den Leukozyten (die weißen Blutkörperchen haben die Aufgabe, für den Organismus unverträgliche Stoffe und Krankheitserreger, wie Bakterien, Viren oder Tumorzellen, unschädlich zu machen) und anderen Immunzellen.

Die Forschungsarbeit erfolgte im Rahmen einer internationalen Kooperation, in enger Zusammenarbeit mit den Erstbeschreibern Charles Dinarello (Denver, USA) und SooHyun Kim (Soul, Süd Korea), der Arbeitsgruppe um Elisabeth Powell und Julie Jonsson (Brisbane, Australien) und dem Team von Ralph Bartenschlager (Heidelberg, Deutschland).

Zusammenhang von IL-32 und Entzündungsgrad

„Wir wissen, dass IL-32 die Zytokine IL-1beta und Tumornekrosefaktor (TNF) alpha über die, für die Entstehung von Entzündungen kritischen, zellulären Signalwege MAPK und NF-kB aktiviert“, berichtet Dr. Moschen, der nun in der aktuellen Arbeit gemeinsam mit seiner Kollegin Dr.in Fritz nachweisen kann, dass IL-32 in Lebern von HCV-PatientInnen besonders stark exprimiert wird. Dabei zeigte sich eine positive Korrelation zwischen IL-32 und dem Ausmaß der Entzündung und dem Bindegewebsgehalt der Leber.

In vitro konnte das Team demonstrieren, dass TNF die Expression von IL-32 in Leberzellen (Hepatozyten) und in den Immunzellen der Leber (Kupffer Zellen) hervorruft. „Auch wenn das immunstimulierende Protein Interferon alpha alleine keinen Effekt auf die IL-32 Expression in diesen Zellen hatte“, erklärt Dr. Moschen, „führte die Ko-Stimulation mit TNF zu einem signifikant verstärkenden Effekt“. IL-32 wird vom Hepatozyten produziert und als Antwort auf die Stimulation mit TNF alpha oder IL-1beta hochreguliert. Die Beobachtung, dass die Infektion der Leberzellen mit dem Hepatitis C Virus zu einem 11-fachen Anstieg der IL-32 Expression in diesen Zellen führte, veranlaßte die ForscherInnen dazu, IL-32 auf dessen anti-virales Potential zu testen, was schließlich nicht bestätigt werden konnte.

Auch wenn die Experimente keinen direkten anti-viralen Effekt auf die Hepatitis C Virus Replikation beweisen konnten, bestätigt das Team um Prof. Tilg, dass IL-32 bei chronischer HCV Infektion mit dem Schweregrad der Steatosis, der Entzündung und dem Grad der Leberfibrose vergesellschaftet und Virus-induziertes IL-32 an der Unterhaltung und Progression der durch HCV vermittelten Lebererkrankung beteiligt ist.

Derzeit steht HCV-PatientInnen eine antivirale Therapie zu Verfügung, die in einer Kombination aus Interferon alpha mit Ribavirin besteht. „Nachdem wir zeigen konnten, dass Interferon alpha einen potenzierenden Effekt auf die IL-32 Expression hat, bleibt mit Spannung zu erwarten, ob IL-32 einen prädiktiven Wert bezüglich Therapieansprechen darstellt“, spricht Dr. Moschen künftige Forschungsaktivitäten an, die auf den Serumspiegel und die hepatische Expression von IL-32 vor, während und nach antiviraler Therapie fokussieren.